原料藥（又稱醫(yī)藥中間體，API）生產(chǎn)的特點是工藝過程長，反應(yīng)步驟多，涉及物料符性差異大。在原料藥生產(chǎn)中，大量用到易燃易爆的有機(jī)溶劑，同時有些原料、中間體和成品又具有一定的毒性、腐蝕性、揮發(fā)性、刺激性等，因此原料藥生產(chǎn)的工藝控制水平直接影響到了生產(chǎn)環(huán)境的控制。生產(chǎn)過程中采用密閉工藝和屏障/隔離/限制等措施，可大大降低環(huán)境控制的要求，反之，將大大增加HVAC系統(tǒng)的成本，用于將生產(chǎn)環(huán)境控制在可接受的水平。
一、生產(chǎn)環(huán)境凈化要求
（一）非無菌原料藥
中國GMP“附錄2原料藥”規(guī)定非無菌原料藥精制、干燥、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)按照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適宜的微生物監(jiān)控措施。
（二）無菌原料藥
采用非隔離器的傳統(tǒng)無菌生產(chǎn)工藝(未采用*密閉系統(tǒng))生產(chǎn)的非最終滅菌的無菌原料藥各種操作的生產(chǎn)級別劃分示例，但不是必須或wei一的要求。
1、B級背景下的*或隔離器內(nèi)進(jìn)行的操作
①無菌原料藥暴露的環(huán)境，如出箱、分裝、取樣，壓蓋、加晶種、多組分混合(開桶，上料)等。
②接觸無菌原料藥的內(nèi)包材或其它物品滅菌后的暴露環(huán)境，包括其轉(zhuǎn)運過程，因此常常會用到可移動的層流。
③無菌連接。
④未密封的無菌產(chǎn)品或滅菌后可能接觸產(chǎn)品、內(nèi)包材/接觸產(chǎn)品的設(shè)備內(nèi)表面物品的轉(zhuǎn)運、儲存環(huán)境，除非在*密閉的條件下，產(chǎn)品和物品不能保存在B級環(huán)境下。
2、B級區(qū)
采用傳統(tǒng)無菌工藝(非隔離器/*密閉系統(tǒng)工藝)生產(chǎn)的非最終滅菌的無菌原料藥在密封系統(tǒng)下進(jìn)行的無菌結(jié)晶、過能、洗滌、干燥、混粉等操作的背景環(huán)境。
3、D/C級下的局部層流(推薦但非必須)
①無菌原料藥內(nèi)包材或其它需滅菌后進(jìn)人無菌室的物品，如接觸無菌原料藥的物品滅菌前精洗后的暴露環(huán)境。
②B級區(qū)下使用的無菌服清洗后的凈化與整理環(huán)境；待滅菌的接觸無菌產(chǎn)品的設(shè)備滅菌前的最終清洗后滅菌前的暴露環(huán)境。
4、C級區(qū)
①無菌原料藥配料的環(huán)境。
②從D級到B級區(qū)的緩沖。
③低風(fēng)險可最終滅菌的無菌原料藥的分裝。
5、D級區(qū)
①從一般區(qū)到C級的緩沖(非必須)。
②無菌隔離器的背景環(huán)境。
③無菌服的清洗、內(nèi)包材等器具、用具的清洗環(huán)境等。
（三）特殊工藝操作
某些特殊的工藝操作，如原料或中同體的稱量和配制，其產(chǎn)生的粉塵或氣體可能會產(chǎn)生交叉污染，同時會對操作人員產(chǎn)生風(fēng)險。當(dāng)這些產(chǎn)品及其組分暴露在房間中時，可通過將房間氣流從操作員一側(cè)吹向產(chǎn)品一側(cè)以降低對人員的影響，但此時產(chǎn)品會受到污染威脅。為此有必要向操作者提供特殊的防護(hù)工作服，或設(shè)置工作站，使得產(chǎn)品和操作員之間不會通過氣流方式互相接觸。
空氣過濾必須滿足產(chǎn)品要求。一些最終產(chǎn)品的分裝必須在設(shè)有高效過濾器的單向流柜中進(jìn)行，在這樣的操作柜中，氣流向下越過操作者和產(chǎn)品，離開工作站，朝房間后部流動。必須對操作中潛在的交叉污染進(jìn)行評估并采用密閉的分配操作，以降低物料受保護(hù)的等級。
如果房間空氣用于干燥或冷卻暴露的產(chǎn)品，該房間應(yīng)被視為生產(chǎn)設(shè)施的一部分必須和其它一些有產(chǎn)品暴露的房間一樣，確定關(guān)鍵的控制參數(shù)。非水性產(chǎn)品(含有溶劑)的敞開干操方式會增加人員暴露于危害環(huán)境中的風(fēng)險，同時這種干燥方式也會使生產(chǎn)環(huán)境受到影響(溶劑蒸氣會散發(fā)到空間)。采用屏障或隔離裝置，例如手套箱或手套袋等，可以減少工藝所暴露的環(huán)境，并且還能大大減小HVAC系統(tǒng)的規(guī)模和成本。對于需要三級保護(hù)的高危險產(chǎn)品而言，當(dāng)進(jìn)行一系列操作比如從烘箱向桶或粉碎機(jī)裝卸料時，所處的房間必須是潔凈的且與相鄰房間保持負(fù)壓。如上述產(chǎn)品及其操作采用密閉工藝，產(chǎn)品不會暴露，則生產(chǎn)環(huán)境的HVAC系統(tǒng)可按一級保護(hù)等級進(jìn)行設(shè)計，同時工作者的個人保護(hù)裝備需求也可減少。在采用屏障或隔離操作技術(shù)時，也要考慮到密封隔離系統(tǒng)失靈的風(fēng)險，并有相應(yīng)的應(yīng)急措施。
二、穿越不同級別前的處理
1、一般區(qū)進(jìn)出B級區(qū)
從一般區(qū)進(jìn)人B級區(qū)的人流物流通道可設(shè)有D-C-B的潔凈級別梯度，這種情況下人流物流通道上的D/C、C/B級的房間之間不需要另外再設(shè)緩沖間，因較低級別本身已經(jīng)是較高級別的緩沖間。大宗無菌原料藥從無菌區(qū)傳出可通過傳遞窗(B/C或B/D) 進(jìn)行，也可有單獨的物料傳出通道。傳遞窗或消毒室應(yīng)具備互鎖功能?？紤]到人的污染風(fēng)險最大，故無菌原料藥的人流設(shè)計最好能進(jìn)、出通道分開。
2、B級區(qū)進(jìn)入*區(qū)
設(shè)備、工具、物品或操作員工的手從B級區(qū)進(jìn)入*區(qū)前，應(yīng)先用消毒劑對物品外表面或手套進(jìn)行消毒。
3、物品轉(zhuǎn)運
無菌原料藥、接觸無菌原料藥的內(nèi)包材或其他物品滅菌后的轉(zhuǎn)運過程，不能采用密閉容器的，常常會用到可移動的層流車和滅菌器或其它層流進(jìn)行有效對接，以保證其始終在*保護(hù)下，盡量防止出現(xiàn)未密封的情況下需要層流保護(hù)的滅菌后物品從*到B級，再從B級到*的情況。
三、潔凈車間參數(shù)的控制
潔凈區(qū)(室)參數(shù)會對產(chǎn)品和物料產(chǎn)生影響，這些參數(shù)包括溫度、濕度和懸浮粒子。房間壓差也是一個重要參數(shù)，它被用來維持兩個空間之間的氣流方向，避免懸浮粒子的污染，有時也可采用氣鎖來對污染物進(jìn)行充分的隔離。而微生物對于某些醫(yī)藥中間體而言也是一個重要的指標(biāo)。如果潔凈室需要最小量的空氣來維持房間的潔凈度，那么房間送風(fēng)量也是一個重要的參數(shù)。
1、溫度
對于開放式和封閉式的操作，房間溫度是關(guān)鍵參數(shù)。大多數(shù)的中間體和/或原料藥組分、產(chǎn)品、物料和工藝都能承受較大的溫度范圍。然而，隨著暴露時間的增加，溫度范圍可能減小。
比如，在典型的取樣操作過程中，較大工藝罐中所含的物料溫度不會有可察覺的變化。如果產(chǎn)品或物料需要儲存或暴露相當(dāng)長的一段時間(例如從烘箱中取出后進(jìn)行粉碎的過程)，那么房間溫度和濕度對于中間體/原料藥的影響可能是重大的。如果房間溫度是關(guān)鍵的參數(shù)。那么房間溫度的監(jiān)控、記錄和報警系統(tǒng)必須調(diào)試并驗證?？刂茰囟鹊南到y(tǒng)必須經(jīng)過調(diào)試，而且需要在房間中標(biāo)定高溫點和低溫點的位置。如果房間溫度不是產(chǎn)品的重要參數(shù)，那么通?？刂品块g溫度是用來保證房間內(nèi)人員的舒適度。一般對于穿著標(biāo)準(zhǔn)工作服的人員，舒適的溫度條件是20～25C，對干穿著有特別包覆工作服的人員，適宜的溫度是18～26C。
2、相對濕度
房間相對濕度、露點或絕對含濕量會影響暴露在環(huán)境中的中間體或產(chǎn)品。這些中間體或產(chǎn)品對空氣濕度很敏感。相對濕度對于含水產(chǎn)品的影響可以忽略，但液態(tài)產(chǎn)品在低濕房間內(nèi)經(jīng)過一段時間會失掉水分。通常對暴露在環(huán)境中的濕度敏感產(chǎn)品要求相對濕度控制在30%～50%，但是對于一些有特別低濕度要求的產(chǎn)品，房間的濕度參數(shù)會更低。
如果房間相對濕度、露點或絕對含濕量是關(guān)鍵參數(shù)，那么監(jiān)控、記錄和報警房間濕度、露點或絕對含濕量這些參數(shù)的系統(tǒng)必須調(diào)試并驗證。控制濕度、露點和水分的系統(tǒng)也必須調(diào)試。如果房間相對濕度不是重要參數(shù)，那么相對濕度的控制只要確保房間內(nèi)人員的舒適和安全即可。一般的舒適條件是對于穿著標(biāo)準(zhǔn)工作服的人員，相對濕度為30%～60%；對于穿著有特別包覆工作服的人員，相對濕度為30%～50%。相對濕度控制系統(tǒng)必須經(jīng)過調(diào)試合格。由于蒸汽能抑制微生物的生長，因而被推薦用于加濕。
3、懸浮粒子
懸浮粒子必須得到控制，以防止來自室內(nèi)外設(shè)施的污染和交叉污染。在空氣處理系統(tǒng)中，必須對過速設(shè)備進(jìn)行評估，以確保對室外顆粒具有足夠的過濾作用。在循環(huán)系統(tǒng)中，也必須評估空氣過濾設(shè)備，防止室內(nèi)常規(guī)顆粒和產(chǎn)品間的交叉污染。如果同一個場合有多個品種生產(chǎn)，為了避免和降低交叉污墊，必須對HVAC系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定是否可以利用回風(fēng)。
空氣潔凈度的要求取決于最終的產(chǎn)品劑型。如果最后的原料藥暴露在房間中，那么房間懸浮粒子的級別必須和下一個生產(chǎn)步驟中暴露的產(chǎn)品所要求的生產(chǎn)場所的級別相一致。對于原料藥生產(chǎn)來說，必須根據(jù)工藝過程和物料特性，通過風(fēng)險評估來確定產(chǎn)品的保護(hù)等級。保護(hù)等級一旦確定，那么相應(yīng)的環(huán)境條件，包括房間空氣質(zhì)量、房間裝修標(biāo)準(zhǔn)、可清潔性、進(jìn)入/離開程序、控制和隔離措施等也就得到了確定。
國際制藥工程協(xié)會(ISPE)將原料藥生產(chǎn)劃分為三個保護(hù)等級：
①一級保護(hù)：普通；
②二級保護(hù)：防護(hù)；
③三級保護(hù)：控制。
一級保護(hù)適用于封閉的工藝過程，原料、中間體和產(chǎn)品本身不會散發(fā)到環(huán)境中，同時外界的污染物也不會進(jìn)入整個生產(chǎn)過程。整個工廠/車間處于良好的運行狀態(tài)，設(shè)備、閥門、管道、儀表運行正常。在這種情況下，生產(chǎn)過程和產(chǎn)品本身對環(huán)境沒有特殊要求。
二級和三級保護(hù)等級的空氣過濾系統(tǒng)主要是用來保護(hù)產(chǎn)品的，因此系統(tǒng)需要經(jīng)過調(diào)試和驗證。
4、房間相對壓力
不同區(qū)域之間流動的風(fēng)速、風(fēng)量或風(fēng)向，能起到防止懸浮粒子污染和產(chǎn)品交叉污染的作用。送風(fēng)量和回風(fēng)量的差異決定了進(jìn)出區(qū)域的風(fēng)量和風(fēng)向。確定正確的送風(fēng)量和回風(fēng)量，監(jiān)控這些風(fēng)量的穩(wěn)定性，可用于確保滿足房間相對壓力。
房間相對壓力的變化和縫隙(門底、墻孔等)數(shù)量有關(guān)，并且會影響區(qū)域之間的風(fēng)速、風(fēng)量和風(fēng)向。房間相對壓力可用于防止懸浮粒子在區(qū)域之間的遷移，保護(hù)設(shè)施不受外部非控制區(qū)域的污染。因此HVAC系統(tǒng)設(shè)計可將房間相對壓力作為關(guān)鍵的參數(shù)來測量和監(jiān)控，替代風(fēng)量測量和監(jiān)控。
GMP規(guī)定潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域(操作間)之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?除無菌產(chǎn)品外，美國cGMP對一般的API生產(chǎn)場所沒有相對壓力的要求)。生產(chǎn)場所的門關(guān)閉情況下，不同關(guān)鍵區(qū)域間的房間相對壓力應(yīng)該被明確的定為正壓或負(fù)壓。一般相對壓差值在5～10Pa范圍內(nèi)。低于5Pa難以控制，高于10Pa會增加HVAC系統(tǒng)和設(shè)施的成本，也不會對污染控制產(chǎn)生更好的作用。
5、換氣次數(shù)
進(jìn)出藥品生產(chǎn)區(qū)域的風(fēng)量必須基于以下要求：
①冷卻
②加熱
③相對濕度
④房間壓力
⑤粒子控制
⑥稀釋通風(fēng)
⑦不良情況發(fā)生時的自凈
⑧非GMP法規(guī)
這些因素通常要求每小時換氣次數(shù)在5～25次（估值）之間，在某些場合，一些特殊的工藝過程會需要更多的換氣次數(shù)。
四、凈化措施
1、危險環(huán)境的通風(fēng)
在原料藥設(shè)施場所中的易燃易爆和可燃物料，對建筑物和人員都有危險。懸浮易燃物會導(dǎo)致十分巨大的空氣處理量，增加運行成本，并使工作人員出現(xiàn)健康問題。懸浮物料落在衣服和皮膚上，還會增加交叉污染的概率，因此：
①含有可燃?xì)怏w或者多相混合物(低于較低爆炸極限的可燃?xì)怏w和灰塵的混合物)的房間空氣不建議循環(huán)。
②儲存或暴露有易燃物料的房間，通常采用直流風(fēng)空氣系統(tǒng)。在有易ran氣體暴露的地點，建議使用局部排風(fēng)。
2、空氣系統(tǒng)
從一個工藝生產(chǎn)區(qū)向另一個工藝生產(chǎn)區(qū)域循環(huán)未經(jīng)過濾或過濾不充分的空氣，會增加產(chǎn)品污染和交叉污染的可能性?？諝馕唇?jīng)適當(dāng)?shù)倪^濾、局部捕捉和控制而進(jìn)行循環(huán)會增加空氣中顆粒物、易燃物或有毒物的濃度。當(dāng)采用回風(fēng)循環(huán)方式可行和經(jīng)濟(jì)合理時，必須評估混合回風(fēng)氣流發(fā)生交叉污染的潛在性。
（1）設(shè)備布置
室外空氣吸入口與HVAC排風(fēng)機(jī)房或工藝排風(fēng)口的距離是建筑布置和設(shè)計的主要因素。排風(fēng)和排風(fēng)口(包括工藝系統(tǒng)排氣)必須遠(yuǎn)離吸風(fēng)口，并且盡可能高，以減小交叉污染的潛在性。當(dāng)不可行時，可采用增加送排風(fēng)過濾、氣體洗滌或提高排風(fēng)速率等方法。
由于排風(fēng)會對周邊環(huán)境造成污染，因此必須對其進(jìn)行處理。通過良好的工程化、排風(fēng)源頭的控制、屏障隔離和就地排風(fēng)罩的使用、封閉的工藝操作等，可以降低和減少受污染的排風(fēng)量，并獲得生命周期成本優(yōu)勢。
如果生產(chǎn)多種產(chǎn)品，必須進(jìn)行風(fēng)險評估，使交叉污染的潛在性最小化，來決定是否允許使用循環(huán)送風(fēng)。
（2）空氣系統(tǒng)的運行
在非工藝生產(chǎn)期間時，以下情況應(yīng)該考慮減少或關(guān)閉空氣系統(tǒng)：
①對于廠區(qū)的其它部分，不會對壓力造成不良的影響。
②不影響交叉污染。
③不影響該區(qū)域或其它區(qū)域產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)。
④當(dāng)HVAC系統(tǒng)關(guān)閉時，服務(wù)的區(qū)域不會有溶劑蒸氣或其它有害物質(zhì)的釋放。
⑤考慮到了cGMP和安全的風(fēng)險。
3、風(fēng)道系統(tǒng)
當(dāng)不同房間壓力關(guān)系確定，風(fēng)道長時間承壓，會增加泄漏，應(yīng)該在耗資加固管道系統(tǒng)及由此節(jié)約的能耗兩者之間進(jìn)行比較和評估。如房間壓力是關(guān)鍵參數(shù)，應(yīng)采用牢固密封，并對風(fēng)管進(jìn)行壓力測試。
（1）風(fēng)道系統(tǒng)的基本要求
①送風(fēng)管材料很多，但其清潔方法不能破壞內(nèi)外表面。
②油漆過的風(fēng)管表面不能位于暴露的產(chǎn)品附近；耐腐蝕的風(fēng)管段應(yīng)該帶管內(nèi)的濕度調(diào)節(jié)器，減小由空氣污染引起的腐蝕。
③去濕盤管必須有防腐蝕集水盤，且排水良好，減少對產(chǎn)品腐蝕、霉菌或細(xì)菌對中間體和/或APIs的影響。
④在有送回風(fēng)管服務(wù)的產(chǎn)品區(qū)域，應(yīng)該避免采用可滲入的或纖維狀的風(fēng)管內(nèi)襯和消聲器，因為它們可能成為微生物的生長區(qū)并產(chǎn)生顆粒。如果要求使用消聲器，它們必須易清潔易安裝，采用不可滲入、不易破碎的材料。
（2）風(fēng)道系統(tǒng)的安裝
在初次安裝中，風(fēng)道系統(tǒng)必須潔凈安裝或在線清潔。如果有充分的過濾保護(hù)，送風(fēng)管的進(jìn)一步定期清潔通常并不要求。但必須有充足的檢修通道，保證風(fēng)管的潔凈度能夠被定期評估。風(fēng)道系統(tǒng)應(yīng)設(shè)計除塵系統(tǒng)，且除塵系統(tǒng)還必須在系統(tǒng)失效時防止對產(chǎn)品及其生產(chǎn)區(qū)系統(tǒng)的污染。例如，當(dāng)除塵系統(tǒng)支管直接連接至設(shè)備時，連接支管的設(shè)計必須考慮到當(dāng)除塵系統(tǒng)失效時，除塵系統(tǒng)內(nèi)的粉塵不會直接回流至工藝設(shè)備內(nèi)。風(fēng)管的布置必須防止冷凝液體反流至工藝設(shè)備中。風(fēng)管外部應(yīng)該考慮保溫，使冷凝液量最小。
（3）危險環(huán)境的排風(fēng)
有毒或高危害化合物等有害生產(chǎn)區(qū)域的排風(fēng)必須考慮過濾。此時過濾器應(yīng)該盡量靠近操作區(qū)，最好位于房間內(nèi)，這樣能防止危害物隨排風(fēng)管擴(kuò)散。對過濾器的更換維護(hù)程序必須經(jīng)過確認(rèn)，以免危及環(huán)境或?qū)Σ僮魅藛T產(chǎn)生危害。
五、典型HVAC系統(tǒng)
下面三個圖分別表示了三種不同的HVAC系統(tǒng)配置示意圖，三個典型的示例圖中，每個生產(chǎn)區(qū)域都送人空氣以防止生產(chǎn)場所中的粒子的集聚和煙霧的排放，同時送風(fēng)也要考慮到對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。在某些情況下，對于一些暴露產(chǎn)品的操作，還需設(shè)置前室以給子適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。
1、直流式集中空調(diào)系統(tǒng)

此圖所示為一個室外空氣的中央AHU系統(tǒng)，它可用于單一產(chǎn)品和多產(chǎn)品的設(shè)施。此配置提供了一個高等級的防止交叉污染的可能性。因為空氣不循環(huán)，直流式集中空調(diào)系統(tǒng)對過濾的要求較少，所以通常可以用低效率的過濾器，但是通常運行成本是最高的，安裝成本中等。
2、集中回風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)

此圖所示為一個利用回風(fēng)的中央空調(diào)系統(tǒng)，它適合于單一產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)施。然而，如果可以提供適當(dāng)?shù)倪^濾措施以防止產(chǎn)品通過氣流循環(huán)而產(chǎn)生交叉污染，則該系統(tǒng)也可用于多產(chǎn)品的生產(chǎn)。
由于采用了回風(fēng)，因此新風(fēng)量減少了，這樣也減弱了通過新風(fēng)來處理房間空氣稀釋的能力。此時必須注意回風(fēng)中可燃?xì)怏w的含量。解決的方法之一是將可燃?xì)怏w探測器放置于HVAC風(fēng)管系統(tǒng)中，或設(shè)置在可燃?xì)怏w集中暴露的區(qū)域。根據(jù)可燃?xì)怏w探測器檢測結(jié)果，判斷回風(fēng)是否需要直接排放。另一種方法是將可能有可燃?xì)怏w產(chǎn)生的生產(chǎn)區(qū)域的空氣全部排放至室外，而不利用回風(fēng)。有些國家的建筑防火規(guī)范明確規(guī)定含有可燃?xì)怏w的生產(chǎn)區(qū)域的空氣不能采用回風(fēng)，必須強(qiáng)制排放，此時用到此類物質(zhì)的所有生產(chǎn)區(qū)域都必須采用直流風(fēng)。
集中回風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)，通常從多產(chǎn)品區(qū)域回風(fēng)，該系統(tǒng)安裝成本和運行成本低，但較難防止交叉污染，因此要有zui嚴(yán)格的過濾要求。
3、專用回風(fēng)型AHU系統(tǒng)

此圖所示為新風(fēng)和回風(fēng)混合使用的空氣系統(tǒng)，以及分別用于單一產(chǎn)品的多個回風(fēng)空氣系統(tǒng)。此配置通常更適用于多產(chǎn)品設(shè)施，但同時也可用于有不同溫度、相對濕度或空氣潔凈度需求的地方；或者用于同時有可燃和不可燃物使用的區(qū)域。在一個多產(chǎn)品設(shè)施中，每一個回風(fēng)空氣AHU都用于單一產(chǎn)品，回風(fēng)空氣不會和其它產(chǎn)品區(qū)域相混合，這在很高程度上防止了交叉污染，并且通?？梢允褂幂^低效率的過濾器。然而，在多品種生產(chǎn)區(qū)采用回風(fēng)設(shè)計時，應(yīng)該考慮各種因素的影響，如使用更高效率的過濾器，更便捷安全的過濾器更換方式，以及滿足清潔要求等，以便有效的防止不兼容產(chǎn)品間的交叉污染。
專用回風(fēng)型AHU系統(tǒng)(對于多產(chǎn)品區(qū)域)通常運行成本低，對過濾要求較低，但通?？偘惭b成本是最高的。